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Polarisation et décisions binaires du destin cellulaire dans le système nerveux

Nous analysons comment les divisions des progéniteurs neuronaux sont régulées et comment les neurones différenciés sont produits de manière robuste.

Les neurones sont souvent générés par des divisions asymétriques de progéniteurs neuronaux tels que les cellules souches neurales. Au cours de ce processus, une cellule progénitrice se divise de manière asymétrique pour générer deux neurones d’identité différente, ou un neurone et un nouveau progéniteur. Dans le système nerveux, les divisions asymétriques des différents progéniteurs sont étroitement coordonnées, ce qui implique une communication entre les cellules. En outre, au cours du développement du système nerveux, un ensemble très précis de différents types de neurones est produit, ce qui signifie que leur processus de spécification doit être très robuste.

Notre équipe analyse comment les divisions asymétriques des progéniteurs neuronaux sont contrôlées et comment divers types de neurones différenciés sont produits de manière robuste. Pour répondre à ces questions, nous utilisons le nématode C. elegans comme organisme modèle. C. elegans est un bon système pour étudier ce processus car son système nerveux est simple et bien caractérisé. En outre, chez C. elegans, l’histoire de la lignée de chaque neurone est connue, les embryons sont transparents et leur développement peut être facilement suivi par vidéomicroscopie 4D. Le système C. elegans offre également de nombreux outils pour disséquer les bases moléculaires des processus biologiques tels que les cribles à l’échelle du génome, la transgénèse ou l’ingénierie génomique CRISPR. La combinaison de l’ingénierie des génomes et de l’imagerie quantitative en live nous permet de suivre la dynamique des protéines et de l’expression des gènes in vivo pendant le développement du système nerveux.

En caractérisant les mécanismes contrôlant les divisions et la différenciation des progéniteurs neuronaux, nos travaux pourraient avoir un impact sur le développement de traitements contre certains types de cancer ou de maladies neurodégénératives.

Détection par smFISH des ARNm du facteur de transcription neuronal ttx-3 (vert) dans un embryon de C. elegans.

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Ute Rothbächer
Professeur associée, Université d'Innsbruck, Autriche
Guillaume Bordet
Postdoc, Université du North Dakota, USA
Pauline Mélénec
Assistante de recherche, EPFL, Lausanne, Suisse
Shilpa Kaur
Postdoc, Université de Chicago, USA
Sabrina Murgan
Rédactrice médicale, Hopital de La Timone, Marseille
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Postdoc, Institut Jacques Monod, Paris

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Polarisation et décisions binaires du destin cellulaire dans le système nerveux

In both vertebrates and invertebrates, postmitotic neurons are often generated by asymmetric divisions of neuronal progenitors such as neural stem cells. This general mechanism used to build the nervous system raises two important questions : how are these asymmetric divisions coordinated in space and how do the daughter cells acquire different fates in a robust manner.

We address these questions using the nematode C. elegans as a model organism. In C. elegans, most neurons are generated during neurulation by asymmetric divisions oriented along the antero-posterior axis. We have shown that these terminal asymmetric divisions are regulated by a particular Wnt/β-catenin pathway. We are now trying to understand :

1- How the field of neuronal progenitors is polarized.

upstream of the asymmetric divisions

We have recently observed that Wnt ligands, expressed at a higher level in the posterior of the embryo, regulate this process. We are now analyzing how these Wnt ligands polarize the neuronal progenitors using advanced in vivo imaging techniques with single molecule resolution.

2 - How the daughter cells acquire different neuronal fates in a reliable manner.

downstream of the asymmetric divisions

More precisely, we analyze how the Wnt/β-catenin pathway is connected to the terminal differentiation programs and have identified a novel mode of action for TCF, the key transcription factor of the Wnt pathway. We are also characterizing the mechanisms that allow this cell fate specification process to be highly robust and, in particular, the contribution of chromatin factors. We address this question using a combination of CRISPR genome engineering, in vivo quantitative imaging and single molecule RNA FISH.

The Wnt/β-catenin pathway is involved in several types of cancer and in the regulation of asymmetric divisions of neural stem cells in vertebrates. This study may therefore help identify candidate target proteins and mechanisms for future anti-cancer drug developments or regenerative medicine treatments.