La douleur, après une inflammation ou un acte chirurgical par exemple, peut être transitoire et disparaitre après cicatrisation ou, au contraire, persistante, notamment après la section totale ou partielle d’un nerf. Le territoire de la patte encore innervé présente alors une hypersensibilité mécanique appelée allodynie. Grâce à ce modèle de douleur chronique avec section partielle du nerf sciatique (SPNS) nous avons pu mettre en évidence le potentiel antalgique et les mécanismes d’action de TAFA4, un peptide endogène synthétisé par des neurones sensoriels cutanés très particuliers car ils détectent aussi bien des stimulations mécaniques plaisantes comme les caresses que douloureuses comme une piqure.
L’action de TAFA4 est bloquée par RAP (receptor-associated protein) qui inhibe l’interaction de tout ligand avec les récepteurs LDL (Low-density lipoprotein). Cette action dépendante des récepteurs LDL se traduit par une très forte réduction de l’allodynie après SPNS, inflammation ou lésion de type post-opératoire chez les souris mâles et femelles. Elle s’explique en particulier par la capacité de TAFA4 d’abolir les altérations des propriétés biophysiques induites après lésion nerveuse dans certains interneurones de la corne dorsale de la moelle épinière. Cette dernière est organisée en couches ou laminae, la lamina II assurant l’aiguillage des informations douloureuses ou non et la lamina I et III assurant le transfert des informations résultantes vers le cerveau. L’allodynie est essentiellement le résultat d’erreurs d’aiguillage dues à des altérations des neurones de la lamina II. Nous avons montré qu’après SPNS, des neurones inhibiteurs de la lamina II interne (LIIi) et des neurones excitateurs de la lamina II externe (LIIo) présentent des altérations d’un courant K+ transitoire (IA) qui augmente dans des neurones inhibiteurs de la LIIi et diminue dans des neurones excitateurs de la LIIo. En outre, un courant cationique (Ih) diminue dans les neurones inhibiteurs de la LIIi. Ces altérations diminuent la capacité des neurones inhibiteurs à exercer leur fonction et les neurones excitateurs à « reconnaitre » exclusivement des messages non douloureux et donc à ne pas commettre d’erreurs d’aiguillage. En restaurant une fonctionnalité « correcte » de ces neurones, l’application exogène de TAFA4 recombinant permet d’abolir l’hypersensibilité mécanique consécutive à la SPNS et à toute autre lésion périphérique. In vivo, cette action antalgique est plus durable que celle d’autres substances telles que les agonistes des récepteur δ et μ ou que les agonistes des récepteurs GABAB.
En savoir plus :
- TAFA4 relieves injury-induced mechanical hypersensitivity through LDL receptors and modulation of spinal A-type K+ current
Sungjae Yoo, Catarina Santos, Ana Reynders,Irene Marics, Pascale Malapert, Stephane Gaillard, Aude Charron, Sophie Ugolini, Rafaelle Rossignol, Abderazzak El Khallouqi, Jean-Yves Springael, Marc Parmentier, Andrew J. Saurin, Jean-Marc Goaillard, Francis Castets, Nadine Clerc, and Aziz Moqrich
Cell Rep. 2021 Oct 26;37(4):109884. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109884
