Les muscles peuvent bouger les parties de notre corps dans une direction définie car les cellules musculaires sont organisées en faisceaux allongés entre deux éléments du squelette. Dans le cadre d’une collaboration financée par HFSP et CENTURI, en collaboration avec les laboratoires d’Olivier Pourquié (Harvard Medical School), Olivier Theodoly (LAI Marseille), Bianca Habermann et Pierre-François Lenne (IBDM Marseille), Qiyan Mao et Achyuth Acharya du groupe de Frank Schnorrer (IBDM Marseille) ont découvert que les cellules musculaires humaines s’auto-organisent en faisceaux de fibres définis. in vitro même sans la présence de signaux externes. Au lieu de cela, les cellules musculaires communiquent mécaniquement : la formation des faisceaux entraîne une augmentation de la tension mécanique, qui déclenche à son tour l’assemblage simultané des sarcomères contractiles le long de l’axe de tension. C’est ainsi que se définit le futur axe de contraction. Ces résultats ont conduit à l’hypothèse que la tension coordonne l’auto-organisation musculaire de l’échelle tissulaire à l’échelle moléculaire.

Les muscles squelettiques sont les tissus les plus abondants du corps humain. Les atteintes à l’intégrité structurelle des muscles ou à leur potentiel de régénération sont souvent à l’origine de dystrophies musculaires. In vivo, les muscles squelettiques humains présentent une architecture hautement stéréotypée : des cellules musculaires de quelques centimètres de long, appelées myofibres, sont regroupées en un faisceau de myofibres relié à deux éléments du squelette. Cette connexion stable au squelette génère un niveau optimal de tension mécanique dans chaque myofibre.

Auparavant, on pensait qu’au cours du développement, les faisceaux musculaires humains ne se formaient que sous l’effet des tendons ou d’autres tissus conjonctifs situés à proximité. Dans cette étude collaborative, nous avons entrepris de reconstruire la condition minimale suffisante pour le développement des muscles humains in vitro. Il est intéressant de noter que les muscles humains se regroupent spontanément in vitro sans aucun facteur de guidage externe. La stabilisation de ces faisceaux auto-organisés coïncide avec l’augmentation de la tension mécanique et la formation de longues chaînes de sarcomères périodiques de l’ordre du micromètre à l’intérieur des myofibres individuelles, ce qui suggère un rôle clé de la tension mécanique, fournissant une rétroaction, qui dirige l’auto-organisation du tissu musculaire de l’échelle moléculaire à l’échelle tissulaire.

Il s’agit de la première étude du groupe Schnorrer sur le développement du muscle humain et, jusqu’à présent, nous n’avons qu’un aperçu du fonctionnement du mécanisme d’auto-organisation induit par la tension. Nous savons que la tension augmente lorsque la formation de faisceaux se poursuit ; nous savons que la formation de faisceaux est corrélée à une transition transcriptionnelle entraînant une augmentation de l’expression des protéines sarcomériques ; et nous savons que les extrémités des myofibres se fixent de manière stable à d’autres extrémités de myofibres en utilisant des fixations basées sur les intégrines pour former des faisceaux stables. Cependant, nous ne savons pas encore qui produit la tension et qui détecte la tension pour coordonner la sarcomérogenèse avec le regroupement des myofibres. Des capteurs moléculaires de tension dans des composants sarcomériques clés pourraient nous éclairer.

Notre système de culture de muscles squelettiques dérivés d’iPSC humains et notre pipeline d’analyse peuvent être facilement étendus pour incorporer des cellules musculaires dérivées de patients pour la modélisation de maladies. Associé à des myofibres défectueuses en titine ou en intégrine, ce pipeline peut offrir à l’avenir une vision moléculaire de l’impact des titinopathies humaines et des pathologies dépendantes des intégrines sur la tension mécanique et la myofibrillogenèse.