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Contrôle génétique du développement du cœur

Notre équipe étudie le développement du cœur afin d'identifier les mécanismes biologiques qui sous-tendent l'organogenèse, la régénération et les maladies congénitales.

Apprendre comment les organes se forment dans l’embryon est essentiel pour comprendre les origines des maladies congénitales et pour développer des approches pour réparer les tissus adultes après un dommage. Le cœur est le premier organe à se former et à fonctionner chez l’embryon et le développement cardiaque implique des interactions complexes entre les gènes, les populations de cellules progénitrices et les événements de signalisation intercellulaire. Cette complexité se reflète dans le fait que les malformations cardiaques congénitales touchent 1 naissance sur 100. Notre groupe étudie le développement du cœur chez la souris, où la séquence d’événements développementaux est très similaire à celle de l’homme, en se concentrant sur deux domaines critiques.

Premièrement, nous étudions la croissance du cœur embryonnaire par l’ajout progressif de myocarde à partir de cellules progénitrices connues sous le nom de deuxième champ cardiaque (SHF). Les parties du cœur dérivées du SHF sont des points chauds pour les défauts cardiaques congénitaux communs. Nous étudions les propriétés des cellules SHF et les mécanismes pilotant leur déploiement dans le cœur. Le programme génétique de la SHF est partagé avec les cellules progénitrices du muscle de la tête, et nous étudions également comment un programme commun diverge pour donner naissance aux muscles du cœur et de la tête.

Deuxièmement, nous étudions le développement du système de conduction cardiaque qui forme le câblage électrique du cœur et coordonne les battements cardiaques. Le système de conduction est dérivé de cellules progénitrices communes avec les cardiomyoctyles contractiles du cœur et nous étudions les mécanismes cellulaires et génétiques nécessaires à l’établissement de ces myocytes spécialisés au cours du développement normal et dans des conditions pathologiques.

Immunofluorescence montrant l'expression des gènes dans le cœur et l'appareil pharyngé adjacent dans une section sagittale d'un embryon de souris au jour embryonnaire 9,5. L'expression de Tbx1 (mésoderme et endoderme pharyngés) est représentée en bleu, Isl1 (deuxième champ cardiaque et épithéliums pharyngés) en vert, Vegfr2 (cellules endothéliales) en rouge et les noyaux en gris. Les cellules sanguines apparaissent en jaune (photo : Estelle Jullian).

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Ils ont contribué à nos activités
Adachi Noritaka
Professeur adjoint, Université médicale et dentaire de Tokyo, Tokyo, Japon
Choquet Caroline
Post-doc, Lescroart lab, Marseille Medical Genetics Unit, Inserm UMR_S910, Medical School, Aix-Marseille University, Marseille
Cortes Claudio
Post-doc, laboratoire Riley, Département de physiologie, anatomie & ; génétique, Université d'Oxford, Royaume-Uni
De Bono Christopher
Post-doc, Morrow lab, Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York, USA
Francou Alexandre
Post-doc, laboratoire Hadjantonakis, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, SKI, Developmental Biology Department, 430 E 67th St, New York, NY10065, USA
Mesbah Karim
Manager de la plateforme d'exploration fonctionnelle à l'IGF-IGH, Montpellier.
Rochais Francesca
Responsable de groupe, unité de génétique médicale de Marseille, Inserm UMRS910, faculté de médecine, Aix-Marseille Université, Marseille
Theveniau-Ruissy, Magali
Rechercheuse, laboratoire Rochais, unité de génétique médicale de Marseille, Inserm UMRS910, faculté de médecine, Aix-Marseille Université, Marseille

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Contrôle génétique du développement du cœur

Our team studies heart development in order to identify biological mechanisms underlying organogenesis, regeneration and congenital disease.

Second heart field cardiac progenitor cells

The SHF, identified 20 years ago, is a population of cardiac progenitor cells in pharyngeal mesoderm of the early embryo that gives rise to the right ventricle and outflow tract at the arterial pole of the heart, and atrial myocardium at the venous pole. Perturbation of SHF deployment impacts on later stages of development and leads to defects in atrial, ventricular and outflow tract septation that account for the majority of CHDs.

Our research project focuses on the genetic regulation, epithelial nature and dynamic behavior of SHF cells in the early embryo. Different regions of the heart are pre-patterned within the SHF and we use mouse genetics to study gene function and lineage contributions, together with quantitative imaging, embryo and explant culture, and transcriptomic approaches. We focus on how the regulatory factor TBX1 controls development of a subpopulation of SHF cells that give rise to myocardium at the arterial pole of the heart. TBX1 is the major candidate gene for 22q11.2 deletion (or DiGeorge) syndrome (1 in 4000 live births), a common cause of outflow tract malformations in man. We are investigating the mechanisms that regulate the segregation of SHF cells into TBX1 positive arterial pole progenitor cells and venous pole progenitors, expressing a second T-box gene TBX5, mutations in which cause Holt-Oram syndrome. Moreover we are addressing the currently poorly understood mechanisms by which atrial and ventricular septal structures arise at the interface between TBX1 and TBX5 expressing progenitor populations.

RNAscope fluorescent in situ hybridisation of a mouse embryo at embryonic day 7.5 showing early cardiomyocytes (red) and cardiopharyngeal mesoderm (green).
RNAscope fluorescent in situ hybridisation of a mouse embryo at embryonic day 7.5 showing early cardiomyocytes (red) and cardiopharyngeal mesoderm (green).

Pharyngeal mesoderm is the source not only of cardiac muscle but also of a subset of skeletal muscles of the head and neck, known as branchiomeric muscles. These muscles are specified in the core of the pharyngeal arches at midgestation and regulate jaw opening and closure, facial expression and pharyngeal and laryngeal function. They differ fundamentally from somite derived muscles that constitute the body and limb musculature. Branchiomeric skeletal muscle progenitor cells are dependent on Tbx1 and develop from a common cardiopharyngeal progenitor population with SHF derived parts of the heart. Our experiments address how divergent myogenic fates arise within this cardiopharyngeal developmental field.

Wiring the ventricles

Polyclonal growth of the ventricular conduction system.
Polyclonal growth of the ventricular conduction system.

The ventricular conduction system (VCS) coordinates the heartbeat and ensures rapid transmission of the electrical signal to the apex of the heart to initiate ventricular contraction. We are using clonal analysis and genetic tracing to study the development of these specialized cardiomyocytes. We are also generating and characterizing mouse models with defective conduction system morphology and function. We are focusing on the development of trabeculae, transient sponge-like myocardial projections in the fetal heart, which represent progenitor cells of the VCS. Persistence of trabeculae results in ventricular non-compaction, associated with conduction anomalies, in human patients.